ANTIBIOTICOS

Introducción

Los antibióticos son sustancias que se usan para matar o inhibir el crecimiento de las bacterias. El antibiótico pionero fue la penicilina, que revolucionó el tratamiento de las infecciones, como la neumonía y la tuberculosis, y su producción, a partir de hongos, constituyó la primer aplicación de la biotecnología a la industria farmacéutica. Su descubrimiento se debe a Alexander Fleming, que en 1928 encontró que el hongo Penicillum notatum producía "algo" capaz de matar a las bacterias que estaba estudiando.

Durante la II Guerra Mundial la demanda de agentes quimioterapéuticos para tratar las infecciones de las heridas condujo al desarrollo de un proceso de producción para la penicilina y al inicio de la era de investigación sobre los antibióticos. En la actualidad continua siendo una de las áreas más importantes  de investigación dentro de la Microbiología Industrial.

El número de antibióticos descritos continúa aumentando debido a los programas intensivos de búsqueda en todos los países industriales. En 1961 eran conocidos 513 antibióticos, 4076 en 1972, 7650 en 1985 y en 1990 alrededor de 8000. Cada año se detectan aproximadamente 300 nuevas sustancias con actividad antibiótica, de las que el 30-35% son componentes secundarios de las fermentaciones de antibióticos conocidos. Del gran número de antibióticos conocidos de origen microbiano, solamente 123 se producían por fermentación en 1984. Además, más de 50 antibióticos se producían como compuestos semisintéticos y 3 antibióticos (cloranfenicol, fosfomicina y pirrolnitrina) se producen en forma completamente sintética.

Los antibióticos son producidos por bacterias y hongos. Entre los hongos, solamente 10 de los antibióticos conocidos se producen comercialmente y solamente las penicilinas, cefalosporina C, griseofulvina y ácido fusídico tienen importancia clínica. En las bacterias existen muchos grupos taxonómicos que producen antibióticos. La mayor variedad en estructura y número de antibióticos se encuentra en los actinomicetos, especialmente en el género Streptomyces.


La obtención de mejores antibióticos se lleva a cabo por modificación de los compuestos conocidos utilizando medios químicos o genéticos (mutasíntesis, fusión de protoplastos, tecnología del DNA recombinante). Sin embargo, solamente por procesos de Screening pueden esperarse encontrar antibióticos con estructuras básicas enteramente nuevas, especialmente por la utilización de nuevos procedimientos de prueba y por la investigación en nuevos grupos de microorganismos.

Producción de antibióticos

La producción de antibióticos ha sido extensa desde los esfuerzos pioneros de Florey y de Chain en 1939. La importancia de los antibióticos en la medicina ha conducido a investigación para estudiarlos y producirlos de forma industrial.

A pesar de la variedad amplia de antibióticos conocidos, menos del 1% de los agentes antimicrobianos tienen valor médico o comercial. El antibiótico más comúnmente conocido, la penicilina, tiene una toxicidad altamente selectiva y una gran importancia terapéutica porque las células animales eucarioticas no tienen peptidoglicano en su pared (que es el compartimento de acción de la penicilina). No pasa lo mismo en otros antibióticos (como los polienos, que afectan a la membrana, compartimento que procariotas y eucariotas comparten)

Para identificar los antibióticos útiles, se emplea un proceso sencillo denominado bioensayo. Con este método, los inhibidores de una gran cantidad de microorganismos se cultivan y después se prueban para la producción de los productos difusibles que inhiben el crecimiento de los organismos de la prueba. Los restos se deben probar para sus toxicidades selectivas y actividades terapéuticas, y los mejores candidatos pueden ser examinados y ser modificados posiblemente. Aun así, muchos potentes antibióticos son rechazados debido a los posibles efectos secundarios en el hombre.Una versión más moderna implica la búsqueda de nuevos productos naturales que inhiben blancos específicas (e.j. un paso particular de una ruta metabólico) en microorganismos.

Técnicas de producción industrial

Los antibióticos son producidos a escala industrial en un proceso de la fermentación, donde el microorganismo productor se crece en envases grandes (100.000-150.000 litros o más) que contienen un medio de cultivo líquido. La concentración de oxígeno, la temperatura, el pH y los niveles nutrientes deben ser óptimos dependiendo del microorganismo productor. Pues los antibióticos son metabolitos secundarios y el tamaño de la población se debe controlar muy cuidadosamente para asegurarse de que la producción máxima está obtenida antes de que las células mueran. Una vez que el proceso finalice, el antibiótico se debe extraer y purificar. Lo que sería simple de alcanzar, si el antibiótico es soluble en solvente orgánico. Si no, debe ser eliminado en un intercambiador iónico, por adsorción o por productos químicos.

Cepas usadas en la producción

Los microorganismos usados en la fermentación son raramente idénticos al tipo silvestre. Esto es porque las especies a menudo se modifican genéticamente para obtener las cantidades máximas de antibiótico. La mutación es utilizada a menudo, tales como radiación ultravioleta, agentes intercalantes o ciertos productos químicos. La selección y la reproducción adicional de las cepas de mayor rendimiento tras muchas generaciones pueden aumentar la producción en un 20% o más. Otra técnica usada para aumentar producciones de antibióticos es la amplificación del gen, donde las copias de los genes para las proteínas implicadas en la producción del antibiótico se pueden insertar nuevamente dentro de una célula, vía vectores tales como plásmidos.